8 Aprile , 2021 | Articoli

Real-life experience with sNFL in MS patients, as monitoring and treatment decision biomarker

Paola

Valentino

Laboratorio di Neurobiologia Clinica SCDO Neurologia Centro Riferimento Regionale Sclerosi Multipla (CReSM) Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO) AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia autoimmune cronica che provoca demielinizzazione e neurodegenerazione. L’approvazione di un gran numero di trattamenti (DMTs, Disease Modifying Therapy) per la SM e l’eterogeneità clinica di questa patologia richiamano l’attenzione sulla sempre più urgente necessità di disporre di biomarcatori specifici ed efficaci da affiancare alla valutazione clinica e radiologica. Ciò consentirebbe di disporre di approcci terapeutici sempre più personalizzati per il singolo paziente.
I neurofilamenti (NFL), proteine del citoscheletro neuronale, rilasciate in seguito a danno assonale, rappresentano, ad oggi, il biomarcatore più promettente per il monitoraggio dell’attività e progressione della malattia, di prognosi e risposta ai trattamenti. La tecnologia SIMOA (Single Molecule Array), grazie alla sua estrema sensibilità e riproducibilità, ha permesso di quantificare i NFL anche nel sangue (sNFL), tramite un semplice prelievo ematico.
Tuttavia, nonostante l’associazione con i risultati clinici sia ben consolidata in diversi studi, l’implementazione di NFL sierici nella pratica clinica quotidiana deve ancora essere affrontata e sono disponibili poche indicazioni su come interpretare i valori di sNFL a livello individuale.

Il dott. Bertolotto assieme al suo gruppo di ricerca ha affrontato questo tema considerando i risvolti che questa metodica possa avere nella pratica clinica, andando a valutare se i sNFL possano fornire informazioni utili durante il monitoraggio di routine dei singoli pazienti.
A questo scopo, il dosaggio dei sNFL è stato aggiunto ai prelievi ematici durante il monitoraggio di routine dei pazienti con SM che si recavano presso il CReSM (Centro di Riferimento Regionale per la Sclerosi Multipla) sia al momento della diagnosi che durante il trattamento con un DMT specifico. I sNFL sono stati analizzati sui campioni ottenuti (e conservati nella Biobanca del CReSM) da 79 partecipanti sani e da 961 pazienti con SM, utilizzando lo strumento SR-X (Quanterix), presso il laboratorio di neurobiologia clinica del CReSM.
Dopo aver confermato una forte correlazione fra i livelli di sNFL e l’età tra i controlli sani, sono stati definiti dei “cut-off” specifici per le diverse decadi di età (Figura 1 e Tabella 1).

Figura 1. Livelli di sNFL nei controlli sani

Figura 1. Il grafico mostra i livelli di sNFL suddivisi in base alla decade d’età dei partecipanti sani

Tabella 1. Definizione dei valori di riferimento specifici per decade d’età

a= concentrazione media dei sNFL
b= deviazione standard (DS)
c= non disponibile, cut-off non calcolato a causa dell’elevata DS

Il presente studio effettuato presso il CReSM ha permesso di descrivere la presenza di sottogruppi di pazienti che mostravano livelli alterati/patologici di sNFL in diversi contesti:

  1. Nelle diverse forme di SM: tutti i pazienti con SM presentano valori maggiori di sNFL rispetto ai controlli sani. Pazienti con forme progressive della malattia, riportano livelli di sNFL superiori rispetto alla forma RR (Fig. 2A e 2B).
  2. Durante il trattamento con DMT: nei pazienti con forma recidivante remittente (RR) in trattamento con DMTs, i livelli di sNFL erano complessivamente inferiori rispetto ai pazienti naïve e la prevalenza dei pazienti con livelli di sNFL alterati diminuisce dal 62% nei pazienti alla diagnosi al 12% nei pazienti in trattamento (Fig. 2C e 2D). Questo effetto è stato osservato per tutti i principali DMTs utilizzati in SM, e ad ogni time-point di follow-up, da 1 a 10 anni.
  3. In base all’attività di malattia: nei pazienti con un’attività clinica e/o radiologica di malattia, la prevalenza di pazienti con livelli di sNFL elevati raggiunge il 75%. Tuttavia, il 10% dei pazienti con una condizione di malattia stabile, quindi in NEDA-3 (no evidence of disease activity) da almeno 12 mesi, presentava livelli di sNFL elevati (Fig 2E e 2F).

Figura 2. I livelli di sNFL nei pazienti con SM – DA SOSTITUIRE

Figura 2. Nei grafici sono mostrati i livelli di sNFL e la prevalenza dei soggetti con livelli di sNFL alterati, sulla base dei valori di cut-off di riferimento, nei diversi contesti: forma di malattia (pannelli A e B), effetto dei DMTs (pannelli C e D) e attività della malattia (pannelli E e F). HC= healthy controls, partecipanti sani; SMRR=sclerosi multipla recidivante remittente; SMPP= sclerosi multipla primariamente progressiva; SMSP=sclerosi multipla secondariamente progressiva; PL=puntura lombare; T0=inizio del trattamento; DMTs= disease modifying treatments, trattamenti; RMN= risonanza magnetica nucleare; GD=gadolinio; NEDA=no evidence of disease activity, assenza di attività di malattia

Livelli elevati di sNFL sono stati osservati nel 10-12% dei pazienti in trattamento, nonostante questi presentassero una condizione stabile di malattia e un’apparente responsività alla terapia.
Da un lato, questo suggerisce la possibile necessità di tenere conto di ulteriori parametri che possono influire sui valori di normalità, quali la volemia o altre co-morbidità, dall’altro, i dati ottenuti dimostrano certamente che la rilevanza clinica del dosaggio dei sNFL è in grado di indicare la presenza di infiammazione e progressione non ancora rilevabile mediante valutazione clinica e/o radiologica, suggerendone quindi il potenziale utilizzo come biomarcatore di risposta al trattamento e nella valutazione dello stato NEDA.

Queste osservazioni si inseriscono all’interno di un contesto scientifico sempre più ampio che sembra convergere sulle effettive implicazioni dei sNFL nella pratica clinica della SM come di altre malattie neurologiche. Proprio la SM rappresenterà probabilmente il banco di prova per la definizione dei livelli di sNFL da considerare nella pratica clinica, essendo questa una malattia nella quale è sempre più necessaria l’implementazione di un marcatore biologico ad integrazione della valutazione clinica e radiologica.
Rimangono da affrontare una serie di sfide prima che questo test divenga davvero applicabile in modo diffuso: il più importante è certamente la necessità di livelli di riferimento ampiamente riconosciuti che permettano ai neurologi di interpretare i risultati ai singoli pazienti. I dati ottenuti dal gruppo del dottor Bertolotto vanno in questa direzione, almeno per quanto riguarda i pazienti più giovani, mentre l’interpretazione dei livelli di sNFL nei pazienti più anziani (che mostrano un’elevata variabilità interindividuale) potrebbe richiedere la definizione di livelli di riferimento individuali, ottenuti tramite misurazioni longitudinali.
Inoltre, studi di cinetica sui neurofilamenti nel sangue e la definizione della loro emivita sempre nel circolo sanguigno, dovrebbero portare a informazioni più precise riguardo al dosaggio ottimale dei sNFL nella pratica clinica.
Infine, ulteriori sforzi devono essere fatti per validare e standardizzare le misurazioni tra i laboratori clinici: lo studio del CReSM ha sottolineato l’importanza della validazione tecnica e analitica.

Concludendo, questo studio, grazie al suo approccio “real-life” fornisce risposte concrete riguardo all’utilità dei sNFL nella pratica clinica, come indicatore di attività clinica e subclinica e promuove la sua implementazione in routine per migliorare e personalizzare il monitoraggio della malattia e del trattamento nei singoli pazienti.


Real-life experience with sNFL in MS patients, as monitoring and treatment decision biomarker

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